癌症研究,資料聚砂成塔

專題報導 05/01/2010


大規模的全面基因組檢測,將超越傳統分子生物學,給癌症研究帶來前所未有的新展望。

儘管經過幾十年的研究,癌症的致死和威脅仍是公共衛生的重要議題,光是在美國,每年癌症死亡人數就高達五百萬。不過,近來許多研究發現,針對癌症分子作用的標靶藥物,在具有特定基因變異的病患身上,療效斐然,令人振奮。此外基因檢測技術的精進,為研究提供重要利器,癌症成因及治療的進程,自然日益樂觀。

這種大規模、數據導向方法的生物學研究,比起傳統實驗法,有其優勢。知名基因標靶藥物、目前已成為慢性骨髓性白血病(CML)標準療程的酪胺酸激酶抑制劑基立克(Glivec,學名imatinib),即為一例。慢性骨髓性白血病的治療,過去只能仰賴毒性與侵入性均高的骨髓移植一途。口服藥基立克相對副作用較少,五年後存活率更多出一倍,可達百分之九十。

基立克的緣起可回溯至一九六○年代。當時,透過顯微鏡觀察,發現慢性骨髓性白血病患者的第九對和第二十二對染色體部分產生易位,第二十二對染色體的BCR基因與第九對對染色體的ABL基因產生結合的狀況,造成ABL基因的酪胺酸激酶永久性的活化。

這項突破之後,以假說為導向的傳統癌症生物學界經過幾十年的努力,對於ABL基因的酪胺酸激酶的活化過程也更加了解,到了一九九○年代,終於成功研發出酪胺酸激酶抑制劑基立克。

然而,過程中最重要的一環,BCR與ABL基因的結合,卻是來自於遺傳流行病學的信念,認為比較正常細胞與癌細胞的基因,是找出癌症驅動因子的最佳途徑。目前,由於高解析度先進技術的發展,想了解人類整體基因排序,不需動輒百萬,只要數千元美金和幾天時間,就可以拿到結果,對於癌症基因學而言,無疑是一大利多。

模式辨識

近來一連串類似研究的成功,令人十分振奮。大多數的計畫都以大規模的調查為啟始點,先以找出腫瘤細胞常見的基因突變,然後就直接測試針對此種突變產生作用的標靶藥物,經常對於背後牽涉的種種生物學機轉,了解相對有限。其中部分計畫已成功研發出治療胃腸道腫瘤、肺癌與黑色素瘤的藥物。儘管抗藥性的問題十分普遍,有待解決,但就癌症研究來說,總算是邁向了積極有效的治療之途。

這些臨床研究的成功,主要得力於日新月異的DNA序列技術,在未來幾年內就可以得到數以千計腫瘤的基因組。這些基因圖譜可望以前所未有的速度,引導癌症藥物的研發。

同時,這也為癌症研究者指引出一個全新的方向。舉例來說,研究發現過去從未被視為是癌症重要成因的異檸檬酸脫氫酶突變,是多型性神經膠母細胞腦瘤形成的關鍵。一年之內,世界各地研究人員均開始使用DNA序列技術,檢測其他腫瘤中此一突變的頻率,以及其造就的後果,來作為新療法研發的起點。

儘管有此發現,專注於癌症基因體資料,究竟是能增進癌症生物學的了解,抑或反而複雜化而導致失焦,的確是值得思考的議題。比較任兩種腫瘤的基因體,都能顯現出十分顯著的遺傳複雜性,不過如果比對上百種基因體,則可以發現生物學的重要模式。我們已由此知悉,儘管許多種類的基因異常都會造成腫瘤,突變蛋白質由相當少的生物機制,就可以發生作用。如果沒有廣泛的癌症基因體資料組,想在龐雜的數據中去蕪存菁,將會十分困難。因此,儘管相關領域的研究,仍應以假說導向的實驗為主,但客觀的癌症基因體調查將可帶來新的視角與想法。

不過,眼前的挑戰不少。近期研發的癌症標靶療法以激酶為主,然而癌症所牽涉的基因異常並不限於激酶,還包括各種蛋白質,而一般認為無法作為治療標的的轉錄因子,即為其中之一。儘管對於癌症分子結構的了解,未來十年勢必會有長足的進展,然而缺乏矯正基因異常導致細胞機制的化學工具,仍不能算是成功。欲確保基因體研究對癌症發揮最大效用,科學界必須以揭開遺傳基因的同樣創新與嚴謹態度,去找出這樣的化學工具。

(本文為布洛德研究所癌症計畫的執行長戈盧布(Todd R. Golub)在二○一○年四月一日《自然》雜誌的專文)
【知識通訊評論月刊九十一期】2010.5.01

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