化學界的黑影幢幢

專題報導 06/01/2008



一個聲名卓著的科學家、他的研究生、以及兩篇撤回的重要論文,構成了震驚美國化學界的學術紛爭案例。

迪薇 (Mary Dwyer) 要物色她的博士指導教授,海林加 (Homme Hellinga) 就是她的首選。海林加是美國杜克大學醫學中心的生化學家,他的科學想法突破創新,研究計畫也令人心動。他很能認同迪薇對蛋白質結構及其功能之間關係的興趣。然而問題是海林加實驗室裡的學生卻勸她三思,因為他們那裡很艱辛,還有很多更好過的實驗室可以選擇。

有個學生甚至把她拉到一邊,開門見山地告訴她,跟海林加共事太過艱難,迪薇根本不應該加進來。當時那位學生回憶過往,表示離開海林加實驗室的學生,比起在他指導下獲得博士學位的人數,要多得多。

然而迪薇還是在海林加的研究小組裡,參與了一小段時間,並沒有發現什麼值得緊張的事。她回憶說她覺得自己或許能夠應付,因此在大約九年前,她決定加入海林加的實驗室。

迪薇在海林加的指導下,在《自然》與《科學》等期刊上發表重要論文,為海林加原就璀璨的職業生涯錦上添花。但是去年卻有另一名科學家在論文裡發現問題,最終迫使他們撤回兩篇論文,而海林加把責任都歸咎於迪薇,指控她假造資料。這一段插曲引發出爭議與責難,同時卻也點出科學家在進行頂尖研究時的壓力。

海林加是一名根正苗紅的大膽科學家。打從他在《自然》期刊上發表第一篇論文,他就一直被一個問題迷住:究竟系列的氨基酸是如何編碼形成了蛋白質的功能?破解這種編碼可讓研究者設計出特製的蛋白質,因此是生化科學的主要目標之一。海林加與他的博士後導師,美國耶魯大學的李查斯 (Frederic Richards) ,在一九九一年一起推出一套想要用來破解編碼的電腦程式;這套叫做 DEZYMER 的程式,可預測會採用目標結構與功能的蛋白質序列,其中有些並不是自然存在的。

海林加著手研究這樣的問題相當恰當。認識海林加的人,形容他是個對自己的智識具有高度自信,只對大的挑戰有興趣的人。比方說有位科學家就想起有一次,海林加問他的同事說,「你覺得有朝一日我會不會比達爾文更出名?」海林加被問到是否同意別人說他狂妄自大,他回答說「我不同意。「不過如果說我個人看起來是不是有點自大的話,我就會認為是。當你在試著進行一項困難的實驗時,你必須要有某種程度的自信,能夠說出『好,就是現在,我想我們具備值得一試的技法與點子,現在就這麼幹吧!』。」

宏大目標

大約是在二○○二年,海林加決定投入當時他所碰過最艱困的挑戰:把簡陋的蛋白質大幅重塑,轉變成高度活化,稱為三碳糖磷酸異構脢 (Triose phosphate isomerase, TIM) 的生物觸媒酵素。這種酵素是在大多數有機體裡都能發現,是稱為酵解途徑 (glycolysis pathway) 生物連鎖反應的一部份。海林加的研究目標顯得極其大膽,因為其他科學家雖然也有設計出一些弱酵素,但它們都不像有極高的效率,被認為是「完美酵素」的 TIM那樣具有活性。

海林加選了迪薇跟另一名叫做陸格 (Loren Looger) 的學生,一起參與研究大腸桿菌的計畫。她們的工作是將大腸桿菌裡,沒有酵素活動的核糖綁束蛋白質轉化成 TIM 。陸格與海林加撰寫電腦程式,以模擬核糖綁束蛋白質的結構要如何改變,才能如 TIM一般的運作。迪薇用他們寫出來的程式,設計出突變的核糖綁束蛋白質,將其稱為「 NovoTIM 」,然後測試它們是否可以在實驗室裡發揮作用。

形容自己「相當保守」的迪薇,對於計畫的結果會如何持保留態度,她說她始終都心有疑慮。迪薇在大約六個月內,測試了二十五種設計,發現其中有兩種蛋白質具有活性,但也注意到有一些問題:大腸桿菌所製造出來的 NovoTIM 蛋白質數量,比它們本身天然(或原生)的蛋白質少很多,而且 NovoTIM 也非常不穩定。

也許是因為這些問題,迪薇實驗產生出了一些有關 NovoTIM 活性的令人困惑資料。她測量用來描述酵素如何作用的動能參數,測試並不總是產生相同的結果;迪薇回憶說,她覺得是因為那些可見的變異性,才因此無法確定動能參數。即使在她開始跟實驗室裡的另一位成員合作進行研究,同樣也獲致許多變異性,他們也摸不著頭緒。但是海林加卻說,這些變異性「並不會比你在(這樣的)實驗裡,所預期會產生的變異性來得更大。」

到了二○○四年年初,海林加已經準備要發表論文了。他在三月二十九日將一篇探討 NovoTIM 的論文送到《科學》期刊,該論文在五月九日被接受通過。然而該篇論文並未提及迪薇注意到的變異性,僅僅採用了她所做出來最好的實驗數據,並且就宣告研究成功。「我們利用計算設計的技法,成功地將不具有觸媒活動的蛋白質,轉化成三碳糖磷酸異構脢。」論文裡如是說。

迪薇是這篇發表在《科學》期刊論文的第一作者,海林加跟陸格則是共同作者;陸格在那一年離開杜克大學,現在霍華休斯醫學中心在美國維吉尼亞州的珍利亞農場研究園區工作。然而迪薇並沒有為這項成就額手稱慶。她回憶認為那種感覺很奇怪,她其實想要對變異性問題多加著力,連帶地也一起處理她觀察到的一些其他的奇怪結果。她覺得他們好像還沒真的成功。

迪薇表示她當時就向海林加提出她的疑慮,但是海林加卻說,他並不認為他有逼迫迪薇或任何人提早發表尚未成熟的研究結果。他表示這些事情當時都已經跟所有相關人士詳加討論了。

那一年的九月,國家衛生研究院將新設的九項研究先驅獎之其中一項,頒給了海林加,這是五年內總直計二百五十萬美元的研究補助。他在十月又因其在美國加州前瞻奈米研究中心的研究成果,獲頒價值一萬美元的費曼獎。他說大約就在同一時間,他與妻子杜克大學結構生化學家畢絲 (Lorena Beese) ,也在包括耶魯大學的好幾項工作機會中,選擇要去哪裡高就。然而在二○○五年四月,杜克大學任命海林加為詹姆斯杜克講座生化教授,畢絲也在翌年獲頒同樣的榮譽。杜克又新設立生物結構設計研究所,由這對夫婦共同擔任所長。

一絲不苟

海林加的職業生涯一飛沖天之際,他也許很容易就忽略了在二○○四年十二月,夾雜在紛至沓來的榮譽信函,送到他辦公桌上的一封信。這封信的開頭是這樣寫的:「親愛的海林加教授,我在想你是否有興趣與我進行合作。」

這封信的作者是紐約州立大學水牛城分校的化學生物學家李察 (John Richard) 。李察拜讀了酵素學領域裡的大師著作,包括美國威斯康辛大學麥迪遜分校的弗萊 (Perry Frey) ,布朗戴斯大學的簡克斯 (Bill Jencks) ,以及現在加州大學爾灣分校,因為發現稱為泛素的蛋白質如何標記細胞內需要分解的其他蛋白質,獲頒二○○四年諾貝爾化學獎的羅斯 (Irwin Rose) 。

李察發展一套分析 TIM 觸媒反應的方法。他看過海林加在《科學》期刊上的那篇論文,想要比較 NovoTIM 跟那些一般 TIM 之間的特性。李察向海林加提議進行這類的實驗,卻沓無回音。海林加說,那並不在是他的優先關注。

兩人來自非常不一樣的科學文化背景。李察受的訓練是機械性的酵素學,以物理有機化學的研究工作聞名於學界;物理有機化學是一個不再風行的研究領域,李察說也許是因為「所有簡單的實驗都被做光了」。

李察在這些需要一絲不苟與細心慎重的研究領域裡備受尊崇,美國普度大學生物化學家卡波克 (Joseph Kappock) 就說,李察無疑是現今全世界研究酵素的物理有機化學家裡,最優秀的其中一位。相對地,炙手可熱的蛋白質設計研究領域,需要的卻是大膽創新,因為它的目標不僅僅在於瞭解自然,同時還要加以改良。

二○○六年七月,李察與另一名在美國加州大學柏克萊分校擔任名譽教授的化學家柯爾許 (Jack Kirsch) ,討論這篇登在《科學》期刊上的論文;海林加曾在柏克萊舉辦過一次關於其研究成果的研討會。柯爾許在八月九日寄給海林加一封電子郵件,裡頭寫道:「李察最近告訴我說,他寄給你一封電子郵件,索求一些研究材料。你為何無法答應他的請求,請問有任何原因嗎?」

這封電子郵件似乎讓事情得以順利進行。海林加在十月二十日寫信給李察,答應寄給他為了《科學》期刊那篇論文,所製造的 NovoTIM 蛋白質的 DNA 樣模。他也寄出前一年由迪薇與另一名研究者所製,另一批的 NovoTIM 樣模。當時有一篇在講這些新蛋白質的論文,即將於《分子生物學》期刊上發表。海林加把表徵與純化所有這些 NovoTIM 的做法寄給李察,同時附上一條備註:「我希望閣下的實驗能夠成功,並期盼能看到關於這些設計的分析資料。」

更多內容請見:
【知識通訊評論月刊六十八期】2008.06.01

« 中國科研大挑戰∣回首頁∣大學與中研院應明確分工 »