生物標記是抗癌仙丹?

專題報導 11/01/2007


透過基因檢測發現癌症是可行的。但是面對多如牛毛的各種生物標記,手上沒有足夠研究經費的研究人員,要把生物標記分析技術帶進市場成為疾病診斷的一環,實在困難。

基因體醫學不斷進步,及時發現並且精確掌控癌症的早期徵兆不再遙不可及。研究「分子生物標記」(molecular biomarker),可以幫助我們發現疾病的初期症候,也可即時進行有效的治療。然而,這個夢想至今仍未實現。

全世界的實驗室都在積極尋找可用來偵測疾病的生物標記。但是要把這種生物標記知識發展到能夠用於疾病診斷,還有一段長路要走。美國政府的主管機關目前還沒有批准任何一項用於早期偵測疾病的診斷試驗法。

醫藥產業觀察家說,要確定某種生物標記是否可以幫助我們偵測疾病,十分困難,沒有人能保證這些生物標記會變成能夠行銷上市的疾病檢測技術。此外,還在實驗階段的生物標記種類繁多,要選出一個最有發展潛力的標記,也不容易。

醫師都希望這種生物標記檢測能夠幫助他們找到對特定病患有效的療程。問題在於,當這些生物標記只能用於病情診斷卻無法明確指出治療方法時,醫師是否願意採用。

美國紐約大學醫學中心專門研究間皮癌(mesothelioma,胸腹腔內襯組織的惡性腫瘤)生物標記的醫師帕斯(Harvey Pass)說,生物標記最重要的功能,應該要能指明應當採行的治療方法或疾病的病理狀況。

七年前,美國國家癌症研究所成立了「早期偵測研究網」(EDRN),希望藉此確認生物標記技術的可靠度,建立一套檢測與驗證生物標記是否有效的流程架構。這個工程相當浩大,因為疾病診斷檢測通常需要同時運用好幾種不同的生物標記,才能確保檢測結果在統計上是有顯著意義。

測試進行中

EDRN這個網路提出一個如何評判生物標記是否有效的草案,也指出了各種有關層面。EDRN在成千上萬種潛在生物標記中選出了一百廿種,這些生物標記也各在不同的研發階段。

這一百廿種生物標記,是間皮癌、肝癌、膀胱癌、攝護腺癌與肺癌這五種癌症的生物標記,有的仍在研發的第三階段,有的已經進入最後階段,並且透過大規模的人體試驗瞭解其偵測疾病的效果如何。

美國馬里蘭州生物科技公司Cangen Biotechnologies也參與了EDRN計畫,他們志在成為第一個把DNA為基礎的膀胱癌早期偵測技術推上市場的公司。該公司表示,他們對自己研發、以十五個DNA片段組成的檢驗工具很有信心,這種檢驗工具可以比其他診斷方式更早發現腫瘤。

不過,雖然醫師可以用這種工具更早發現腫瘤,大部分的膀胱癌患者還是得經歷手術。換言之,這種新的檢驗工具對於膀胱癌病患的存活率只有輕微影響。

Cangen公司研究部門主管艾歌波(Eddy Agbo)說,透過生物標記找出可以治療初期腫瘤的新藥物療法,是他們未來的挑戰。然而,由於這種新式藥物療法還沒問世,美國的醫師與支付醫療照護機構費用的保險公司,對生物標記的興趣會很有限。

製藥產業資源豐富,也許能使主管機關批准生物標記檢測技術。不過,藥廠比較關心的,是如何透過生物標記瞭解患者適不適合使用某種藥物,藥廠對早期偵測興趣缺缺。

加州Genentech公司研發出抗乳癌藥物Herceptin,是個成功案例。Herceptin旨在治療那些體內過度表現某種受體的乳癌患者。光是去年,Herceptin就賣了十三億美元。

西雅圖福瑞德赫金森癌症研究中心分子生物學家哈南許(Sam Hanash)說,大家都希望看到生物標記技術出現戲劇性的成功。哈南許說,瓶頸不在於實驗室裡的科學是否先進,而是研究人員要如何在那麼多種基因、蛋白質與微RNA(microRNAs)中去蕪存菁,找出臨床上有實用價值的生物標記。他認為,目前的狀況就像是美國西部拓荒時代,每個人都能宣示擁有一片土地,每個學者也都能宣稱發現某種生物標記。

立下標竿

EDRN費了一番功夫尋找最有潛力的生物標記,好讓這些生物標記進入臨床試驗階段。EDRN已能提供用於研究肺癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌和結腸癌等癌症生物標記的癌化細胞組織、血清與血液樣本。科學家可以用這些材料初步檢驗生物標記的可靠程度。

EDRN也建立了驗證生物標記測試效果的品管標準,有一整套呈現資料的標準系統。EDRN還與美國國家癌症研究所的其他團隊著手建立一個大規模的人體生物樣本儲存庫(human biosample collection)。

專家認為,這些步驟確實有其必要,但是這些作法不一定能把生物標記測試帶到市場上。在麻州布洛德研究所(Broad Institute)研究蛋白質體的吉立特(Mike Gillette)說,EDRN提供的資源雖然很有價值,卻不完整。學者必須對更廣大的病患人口進行大規模的臨床試驗,否則無法進一步驗證生物標記偵測疾病的效果。這個工程非常昂貴,業界也沒有太大興趣。

今年七月,美國食品藥物管理局(FDA)針對業界關心的生物標記技術審核過程做出說明,並發表了草擬的準則,用以規範使用多種生物標記的測試活動。這些規定雖然還沒有定案,卻明確指出,純粹用於診斷與預後分析的第二級試驗(class II tests),可以只透過組織銀行的樣本進行測試。但是第三級試驗(class III tests)因為涉及醫師應該採用哪一種治療法的問題,實驗計畫必須繼續追蹤患者的情況,成本也比較高。

研發診斷測試技術的各家公司並非都是荷包滿滿,他們恐怕無法支持要花數百萬美元才能完成的第二級試驗。

為英國癌症研究(Cancer Research UK)做臨床實驗的曼徹斯特大學放射腫瘤專家普萊斯(Pat Price)說,研發生物標記需要各種推力與拉力,推、拉力量通常來自大藥廠。普萊斯預測,製藥業會越來越重視生物標記,因為未來不同遺傳人口群體需要不同的藥物,藥品市場會更加分眾化。

她還說,總而言之,生物標記的研發與臨床實務之間有一塊被人忽視的地帶,提供研究經費的機構與進行研究的人員都不甚關心。

EDRN是個異數,它花了兩千八百萬美元的預算,專門用來驗證與疾病診斷或預後分析有關的生物標記。

美國紐約大學醫學中心醫師帕斯說,就研發早期偵測間皮癌的生物標記而言,EDRN所提供的資源無比重要。帕斯與其他同儕正在催促EDRN研發能夠預測治療方法的生物標記。

麻州AVEO製藥公司資深副總裁羅賓森(Murray Robinson)說, 抗乳癌藥物Herceptin的成功,已經令製藥業人士關注。

瑞士羅氏大藥廠(Roche)等大公司也開始努力尋求夥伴,想共同研發針對特定疾病與解藥的生物標記。這種作法也許會使羅氏大藥廠對研發獨立的生物標記測試工具的小公司失去興趣。

荷蘭一家癌症診斷科技公司Agendia的研發長伯納茲(René Bernards)就說,大公司對他們的測試技術沒興趣,讓他很失望。 該公司研發的MammaPrint,旨在預測乳癌復發的可能性,也是美國FDA第一個批准的多重基因預後測試(multigene prognostic test )技術。

伯納茲說,美國FDA未來勢必會嚴加管制生物標記市場,他們的產品是唯一通過FDA檢驗標準的多重基因生物標記,理論上一些大藥廠應該會想和我們談合作,但現在還是乏人問津。這樣看來,個人化醫療(personalized medicine)的時代恐怕還有許多年要等待。
【知識通訊評論月刊六十一期】2007.11.01

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